药企出海观察｜授权项目成倍增长，License-out能否成为国产创新药“出海”主通道？

21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道  近年来，随着国内医药创新实力不断增强，创新产品进入临床试验和获批上市的速度也在加快，与此同时，药企对外授权的项目数和金额也快速攀升。

根据医药魔方数据，2016年中国企业license out事件仅发生10件，披露的交易金额仅3.2亿美元。到2021年，中国企业license out事件发生了53件，披露的交易金额达到144.9亿美元。另外，在2022年上半年共达成license out（出海）项目共28起，包括20项创新药/新技术交易项目，交易总金额累计达56.7亿美元。

其中，一些重磅交易也频繁发生。如百济神州与诺华就欧司珀利单抗(anti-TIGIT单抗)海外权益达成合作，交易金额达28.95亿美元，首付款达3亿美元；济民可信及旗下子公司上海济煜与罗氏（Roche）及旗下基因泰克（Genentech）达成口服雄激素受体（AR）降解剂JMKX002992全球的开发及商业化权利独家许可协议，基因泰克将向上海济煜支付6000万美元首付款，里程碑款项最高可达5.9亿美元；阿斯利康获得和铂医药双抗HBM7022全球独家权益，和铂医药将获得2500万美元预付款和最高达3.25亿美元里程碑付款，以及基于未来HBM7022销售额特许权使用费等。

随着越来越多的大额对外授权交易达成，说明中国药企的创新能力和产品正得到全球认可。与此同时，在自主出海频频受挫的形势下，这种借“船”出海模式或将成为本土创新药企进军全球市场的“主通道”。

“出海”三种模式怎么选？

据KPMG《中国药企出海白皮书》指出，目前在创新药企出海上主要有三种模式：一是，自主出海。即，中国药企凭一己之力在海外开展临床试验，然后申报上市，获批后销售。这种模式的优势在于，不易被牵鼻子，利于夯实企业全球化布局的基础。同时也存在一定的挑战，如有无跨国项目统筹及视野的复合型人才；与当地政府部门的沟通；管理层的战略远见；企业财力等多个方面的挑战。

二是，借“船”出海。包括license out、专利授权，中国药企把自己产品的海外/ 全球权益卖给海外企业。海外企业负责后续的临床开发、申报上市、生产和销售等工作。这也是目前我国企业采用最多的“出海”方式。这种模式的优势在于，灵活、高效，对企业门槛相对不高。挑战则是在合作方的选择，以及是否能在谈判中取得最佳成果。

三是，联手出海。即中国药企和海外药企联合开发，分担成本和收益，是一种折中的形式；或股权授权、销售渠道合作等，主要通过找到当地某方面比较成熟的企业，实现收购、兼并。优势在于，消除当地政策壁垒的一个好办法，但是在跨文化沟通管理方面也存在一定的隐形挑战。

面对这三种主流的出海方式，特别是在创新药企自主出海频频受挫之际，如何打赢出海攻坚战也成为众多业内人士聚焦的问题。

某证券机构医药行业首席分析师在接受21世纪经济报道记者采访时指出，全球化布局需要从产品、目标市场、企业三个方面来进行合理的布局。对产品的临床开发，应确保适应潜在目标市场的临床需求，避免同质化竞争，产品研发和临床数据应能够有效满足目标市场监管的要求，特别是未来监管要求的潜在变化。对不同目标市场的整体市场潜力、临床需求大小、临床开发、注册、准入及商业化环境进行评估，需要选择适合产品茁壮成长的土壤。对于企业自身的资源禀赋也是全球化布局的重要考量，自身是否具备充分的海外市场洞察、是否能在当地市场建立相关的能力、资源投入上是否能够满足要求等，都决定了产品在不同海外市场布局的可能性及潜在的进入模式。

“借船出海是目前被采用最多的模式，也是最易进行风险把控的出海模式。”该分析师说，药企出海根据需要，通过充分全面深入的尽职调查，选择合适的合作伙伴。

事实上，从数据上来看，眼下肿瘤是企业license out的重点领域。根据医药魔方数据，在今年上半年20多项交易中，有80%的项目属于肿瘤领域，其他领域项目仅占20%，如济民可信与Orion达成的非阿片类镇痛新药项目，逸达生物与TR-Pharm达成的罕见病项目（口服变构ALDH2激活剂），以及礼来与和誉医药达成的治疗代谢性疾病的新型小分子项目。

如何掌控license out时机？

license out模式通常是企业进行药物早期研发，然后将项目授权给其他药企做后期临床研发和上市销售，按里程碑模式获得各阶段临床成果以及商业化后的一定比例销售分成。这也意味着，license out项目的选择大多会瞄准早期阶段的产品，而越是早期背后的市场风险也亟待考量。

毕竟，针对早期阶段（临床前立项阶段）企业而言，该阶段被称为本土药企“出海”布局的“黄金期”，需要对从产品、目标市场、团队、合作方、竞品、政策等方面做好充分的调研和准备。当面对一些挑战和意外时，应多层面调整策略，及时止损同时提升价值。

除此之外，企业在早期阶段的时候就必须对当地市场准入和竞争环境（如患者量、准入难度、竞争格局、价格空间等）有充分了解，从而评估该适应症的商业潜力和实操难度。另外，也要“以终为始”的思路去思考临床开发的布局，并且对目标国家的临床试验类型有清晰认识。比如，至关重要的目标产品简介（TPP）开发如何制定？怎样持续有效地收集目标国家的监管情报？如何开展不同的国际合作？目标国家对CMC的具体要求（即，区域IVb稳定性研究）是什么？互认协议（GMP认证）具体该如何检查？

济民可信集团副总裁、战略市场医学中心负责人沈晓华在接受21世纪经济报道记者采访时指出，公司在创新初期会选择积极对外寻求第三方合作，作为公司license out的产品，与国外企业达成商业合作后，并非与产品进行“一刀切”，依旧会存在一定比例的商业化利益分割。如此，通过license out的回流资金反哺公司后续的自主研发项目。而在后续临床阶段的产品项目选择上，也需要以在license out项目与合作伙伴沟通得到的经验进一步进行公司产品管线规范布局与调整，有侧重性的进行战略布局。

这也是license out的重要特点之一。通过与海外药企的合作，本土药企既能在研发端实现优势互补、降低新药研发风险，又能在销售端借助国际大药企的销售网络，使国产创新药更快地打入国际市场，并获得丰厚的现金流回报。

“无论license out还是自主研发管线的布局，都是一个摸着石头过河的过程。济民可信选择与跨国企业国际市场的合作，需要充分表现出biotech的灵活和敏捷；在国内市场将自主研发与自身的创新药营销衔接，则需要充分挖掘作为big pharma的商业化优势，兼顾两者的特质，这将是济民可信创新的优势。”沈晓华说。

据21世纪经济报道记者了解，除了与Orion达成的非阿片类镇痛新药项目，根据日前济民可信与罗氏的交易协议，罗氏旗下基因泰克将获得JMKX002992在全球范围的独家开发及商业化权利，并承担全部的开发及商业化费用。为此，基因泰克将向上海济煜支付6000万美元首付款，并在达到协议约定的里程碑时支付相应的开发和商业化里程碑款项，里程碑款项最高可达5.9亿美元。此外，上海济煜还将获得合作产品基于净销售额的梯度提成。

济民可信集团副总裁兼首席科学官崔海峰对21世纪经济报道记者表示，从去年11月底到今年8月份共完成了三个lincese out项目，这三个产品都相对比较早期，所以双方需要对风险的预判都会有所考虑。“对于合作双方企业而言，license out背后都是有风险点，需要基于临床前数据进行全方位评估。并不是合作伙伴挑剔，这也是基于对行业标准的考量。而之所以选择临床前的项目进行license out，也是基于合作伙伴对于商业价值、前瞻性的判断及战略布局考量。这也是由于，在当今时代选择好的项目背后有诸多考量，而想要走创新、全球化的路径更是难上加难的现实。但哪怕难，走全球化的道路也是一个必不可免的趋势。”崔海峰说。

如何突破“出海”难关？

有人说，在国内创新药市场竞争激烈的大背景下，单打独斗恐难生存。特别是在行业内卷、同质化竞争日趋激烈的背景下，就算过去一味闷头搞自主研发的“一哥”恒瑞医药，也开始入局license in/out。不过，license out也并非一帆风顺，此前就有明星Biotech企业出现license out失败的案例。那么，怎样的license out做法才是致胜的关键？

对此，IQVIA艾昆纬管理咨询部投资咨询负责人赵慰分析指出，在考虑外部合作的时候，新兴生物制药企业需要分阶段、分地区寻找合适的商业伙伴。大型药企通过与新兴生物制药企业的合作可以增强自身的创新能力、扩大其业务范围、进入新的业务领域。同时，新兴生物制药企业在与大型药企合作的过程中可以加速后期的商业化进程。部分亚太地区医药市场并不成熟，知识产权保护相对薄弱，市场情况复杂程度高，新兴生物制药企业对当地市场情况往往了解很有限，所以在这些地区找到一个好的当地合作伙伴就显得十分必要。

此外，在日本和中国等市场中，对于当地销售渠道的熟悉程度和在医院的渠道网络对产品渗透率有很大的影响，所以在选择合作伙伴的时候需要格外注意这一点。亚太区域一大特点就是不同地区的市场需求和政策倾向往往有很大差异，所以商业战略以及合作策略的制定还需因地制宜。

企业产品的组合战略管理综合考虑到市场环境和资源条件，适度增加新产品和淘汰衰退产品，从而维持企业收益的动态平衡，即企业总能维持最大利润的产品组合。赵慰介绍，当考虑到产品组合策略时有以下几个主要考量因素：一是，公司现有的管线产品在一定的时间窗口之内可以提供增长驱动，但增长不会一直持续，不能一直维持公司内部的增长需求；二是，不同企业有着不同的内部收益率和增长率目标，需要配合特定目标和收益需求合理制定产品组合战略；三是，企业应搭配管线产品的生命周期来考虑如何通过开发新的产品或者收购新的产品来补足现有产品组合的增长缺口，从而达到企业既定的长期战略目标。

“如何判断一家创新药企在亚太地区具有强劲的商业竞争力是有迹可循的。一条管线产品是否能成功license out，其实在项目成型的时候即可判定，所以靶点、适应症的选择至关重要。对于新兴的生物制药企业来说，寻找到合适的商业合作伙伴尤为关键，合作伙伴实力越强越好，这关系到创新药核心价值的兑现。与此同时，新兴生物制药企业应制定切实可行的产品组合管理策略，综合考虑产品的选择和资源匹配问题，从而支持企业的持续发展。”赵慰说。

至于license out是否会成为“出海”成功的致胜点，毕马威中国生命科学行业主管合伙人于子龙在接受21世纪经济报道记者采访时强调，药企出海会面临四方面的挑战：第一，产品是否有竞争优势；第二，出海的战略是否合适，比如去哪里，怎么去；第三，对当地的相关政策是否了解；第四，是否具有专业的出海队伍和人才。

“无论是哪种模式‘出海’，都会面临资本、速度、环境、人才等诸多压力。”于子龙说，从拒批案例中找规律，“出海”意味着进入全球竞争，首当其冲的是技术壁垒。产品竞争肯定不能与国内同日而语，需要具有绝对优势。药物试验数据经FDA等权威机构的严格认证和获批，这是企业“出海”的先决条件。此外，药物的临床数据，即有效性、安全性、与现有药品相比有无绝对优势等，是FDA在审批时的重要评估点。因此，试图以“价格优势” 的擦边球方式进入美国市场，胜算或许不大。这是由于美国的药品价格体系与药物临床数据，实属两条独立的管理体系。